腫瘤藥上市申請又有新的指導(dǎo)原則！

6月20日晚間，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（簡稱“技術(shù)指導(dǎo)原則”）。此次征求意見的時限是1個月。

這不是CDE首次就腫瘤藥公布相關(guān)指導(dǎo)原則的征求意見稿。在上述文件發(fā)布時，有業(yè)內(nèi)人士稱，讓人聯(lián)想到2021年7月2日CDE發(fā)布的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）（簡稱“臨床研發(fā)指導(dǎo)原則”）。

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彼時，上述臨床研發(fā)指導(dǎo)原則中提到：新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)，當(dāng)選擇非最優(yōu)的治療作為對照時，即使臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)研究目標(biāo)，也無法說明試驗(yàn)藥物可滿足臨床中患者的實(shí)際需要，或無法證明該藥物對患者的價值。有觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤領(lǐng)域的me-too藥（仿創(chuàng)藥）沒有出路了。

時隔一年，又一份腫瘤藥相關(guān)指導(dǎo)原則征求意見稿出爐。CDE表示，這份文件旨在闡明當(dāng)前對單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請適用性的科學(xué)認(rèn)識，以期指導(dǎo)企業(yè)在完成早期研究后，更好地評估是否適合開展單臂臨床試驗(yàn)作為關(guān)鍵臨床研究用以支持后續(xù)的上市申請。

《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》目錄

盡管二級市場并未像去年一樣出現(xiàn)異動，但多家國內(nèi)藥企向澎湃新聞記者表示，已經(jīng)關(guān)注到這份征求意見稿，但對于企業(yè)可能產(chǎn)生的影響，也在討論研究中。

近日，哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）監(jiān)事會監(jiān)事長馬軍教授在接受澎湃新聞記者采訪時表示，靠單臂臨床試驗(yàn)可以支持一款藥首先附條件上市，加速一款藥品的商業(yè)化進(jìn)程，但結(jié)合CDE近兩年發(fā)布的一系列指導(dǎo)原則，可以看到監(jiān)管部門對單臂臨床試驗(yàn)支持藥物上市申請的要求越來越嚴(yán)格，短期可能對部分藥企有所限制，長期看有利于國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。

單臂試驗(yàn)（single arm trial，SAT）是指設(shè)計(jì)為開放，不設(shè)立平行對照組的一種臨床試驗(yàn)，其對面是證明藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)——隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

CED在技術(shù)指導(dǎo)原則中介紹，從上世紀(jì)90年代初，一些國家的藥品監(jiān)管部門就開始采用依據(jù)SAT十分顯著的有效性結(jié)果而予以附條件批準(zhǔn)藥物上市的監(jiān)管決策模式。近年來，許多新藥在臨床研究早期階段就顯現(xiàn)出非常突出的有效性數(shù)據(jù)，因此，越來越多的研發(fā)企業(yè)希望采用單臂臨床試驗(yàn)支持抗腫瘤藥物的上市申請。

近幾年，國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，其中腫瘤藥是各大藥企布局競速的重點(diǎn)領(lǐng)域。馬軍教授向澎湃新聞記者介紹，在中國的抗腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域，前十幾年很多都是做單臂臨床試驗(yàn)，包括熱門的PD-1/PD-L1腫瘤藥。對于藥企來說，單臂臨床試驗(yàn)花錢少，還能縮短新藥的上市時間，更快實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化，對這種模式是喜歡并歡迎的。

不過，SAT本身存在一定的局限性。此次技術(shù)指導(dǎo)原則就指出，其研究結(jié)果在反映腫瘤患者生存獲益時，存在一定的不確定性。通過SAT支持批準(zhǔn)藥物上市時，必須要確保藥物治療獲益大于自身不確定性所帶來的風(fēng)險。在藥物研發(fā)過程中，申請人應(yīng)嚴(yán)格把握的適用條件，并且科學(xué)地開展、實(shí)施SAT；而上市后，應(yīng)該按照要求及早開展確證性研究，以確?；颊攉@益。

對于單臂臨床試驗(yàn)的要求，2021年底，國家藥監(jiān)局藥審中心曾發(fā)布兩個規(guī)范文件，一個是《單臂試驗(yàn)支持上市的抗腫瘤藥進(jìn)入關(guān)鍵試驗(yàn)前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》，一個是《單臂試驗(yàn)支持上市的抗腫瘤藥上市許可申請前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》。

從國際來看，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對于單臂臨床試驗(yàn)的態(tài)度也在悄悄變化。今年4月，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以壓倒性的票數(shù)拒絕了一款治療血液惡性腫瘤藥物PI3K抑制劑，該藥提交的就是基于單臂試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，而FDA建議，需要用隨機(jī)對照的研究數(shù)據(jù)來支持上市申請。

PI3K抑制劑是全球腫瘤藥物研發(fā)的熱門賽道，F(xiàn)DA在此次事件中的態(tài)度令業(yè)內(nèi)感受到監(jiān)管對單臂試驗(yàn)的態(tài)度也在收緊。在今年的美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）上，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur也曾表示，單臂試驗(yàn)在那些不能進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)的疾病中很有必要，但現(xiàn)在過度依賴了。

馬軍教授指出，單臂臨床試驗(yàn)用于藥物審批最早就是開始于美國，最初是為了解決艾滋病領(lǐng)域缺少治療藥物的問題。近期，我們能看到一些靠單臂試驗(yàn)申請上市失敗的案例，主要還是考慮到藥品對患者的安全性和優(yōu)效性問題。

《中國新藥注冊臨床試驗(yàn)進(jìn)展年度報告（2021年）》顯示，2021年，藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺登記臨床試驗(yàn)總量首次突破3000余項(xiàng)，較2020年年度登記總量增加29.1%，其中新藥臨床試驗(yàn)（以受理號登記的探索性和確證性臨床試驗(yàn)）數(shù)量2033項(xiàng)，較2020年登記量增加38%。

《中國新藥注冊臨床試驗(yàn)進(jìn)展年度報告（2021年）》內(nèi)容

從臨床試驗(yàn)增加的數(shù)據(jù)可以窺見國內(nèi)新藥研發(fā)的繁榮景象，但報告并未顯示諸多臨床試驗(yàn)中有多少是SAT或者RCT。馬軍教授表示，過去，做單臂試驗(yàn)的腫瘤藥很多是me-too藥物。由于單臂試驗(yàn)本身存在一些問題，如它屬于探索性研究，將來在藥物的安全性和有效性或者聯(lián)合用藥上可能有一些問題，其可靠性始終存在一些質(zhì)疑。因此，不論是這次的技術(shù)指導(dǎo)原則還是之前CDE提出以病人為中心和以有效性和安全性為中心的指導(dǎo)原則，都可以看到對單臂試驗(yàn)的適用情況提出了更為嚴(yán)格的要求。

此次技術(shù)指導(dǎo)原則提出了6個適用條件，包括研究人群無有效的治療選擇、試驗(yàn)藥物作用機(jī)制明確、適應(yīng)癥外部對照療效數(shù)據(jù)清晰、試驗(yàn)藥物有效性突出、安全性風(fēng)險可控以及罕見腫瘤。CDE在文件中也明確，上述單臂臨床試驗(yàn)的適用條件，不是關(guān)鍵臨床試驗(yàn)采用單臂研究設(shè)計(jì)的充分條件，即不是滿足了上述條件就一定可接受SAT作為支持上市的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。

馬軍解釋，此次的征求意見稿并不是把單臂臨床試驗(yàn)的作用一刀切地否認(rèn)，對于藥企來說，并不是說再也不能做單臂試驗(yàn)，如一些罕見病腫瘤或者急需藥物的腫瘤，仍然可以做單臂試驗(yàn)，以申請附條件上市，但想要推動這款藥真正獲批，還需要緊接著進(jìn)行三期、四期的確證性研究，拿到總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）等多方面的數(shù)據(jù)，證明該藥的有效性和安全性。

“如果是泛腫瘤、大腫瘤或非罕見病的腫瘤，建議藥企們還是走隨機(jī)對照多中心試驗(yàn)支持下的正規(guī)上市流程?！瘪R軍教授分析，未來單臂臨床試驗(yàn)支持腫瘤藥上市申請或許會像日本、歐洲、美國等地一樣會越來越嚴(yán)格，越來越少。對于藥企來說，短期內(nèi)看是一種限制，“花費(fèi)更多”，但長期來看，這并不是打擊創(chuàng)新，而是鼓勵按照隨機(jī)對照多中心的金標(biāo)準(zhǔn)去做研究，去推動真正的創(chuàng)新藥研發(fā)和上市。

馬軍強(qiáng)調(diào)，對于真正做藥的科學(xué)家來說，都明白靠單臂試驗(yàn)推動腫瘤藥快速上市的時代過去了，現(xiàn)在要求大家必須有真槍實(shí)彈，要拿出來真正的創(chuàng)新藥，最少也是改變結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新藥，中國的生物制藥逐漸走向成熟，這是一條必須走的路。