科普：點擊化學，如樂高玩具般結(jié)合分子構(gòu)建模塊

(資料圖)

——解讀二〇二二年諾貝爾化學獎

用人工方法合成天然分子是藥學領(lǐng)域的重要組成部分，然而復雜分子的構(gòu)建往往需要經(jīng)過多個步驟，不僅生成不必要的副產(chǎn)物，還增加提純難度，使得藥物分子的生產(chǎn)過程既耗時又昂貴。獲得2022年諾貝爾化學獎的三位科學家開創(chuàng)了一種全新的化學理念，能夠讓分子的構(gòu)建模塊快速、高效地結(jié)合在一起，如同樂高玩具一樣，利用基礎(chǔ)模塊搭建出變化無窮的造型。

瑞典皇家科學院5日宣布，將2022年諾貝爾化學獎授予美國科學家卡羅琳·貝爾托齊、卡爾·巴里·沙普利斯和丹麥科學家莫滕·梅爾達爾，以表彰他們在發(fā)展點擊化學和生物正交化學方面的貢獻。

點擊化學的概念來自沙普利斯在21世紀初發(fā)表的一篇文章。沙普利斯認為，讓碳原子之間形成化學鍵是化學合成的一大障礙，來自不同分子的碳原子往往缺乏成鍵的化學動力，而人工激活反應(yīng)的過程會導致許多不必要的副產(chǎn)物。他提出一種更容易掌控的路徑，即利用氮原子或氧原子作為“橋梁”，將具有完整碳骨架的小型分子拼接起來。

這種方法被稱為點擊化學。沙普利斯認為，組合簡單化學模塊的方法可以創(chuàng)造出幾乎無窮無盡的分子種類，該方法可以生成與天然分子藥物有類似功能的新藥，并可以實現(xiàn)工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。

此后不久，梅爾達爾和沙普利斯分別獨立報告了“銅催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成”反應(yīng)，它被稱為點擊化學“王冠上的明珠”。梅爾達爾在用銅離子催化炔烴與酰鹵的反應(yīng)時，發(fā)現(xiàn)炔烴與中間產(chǎn)物疊氮化物反應(yīng)生成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的三唑。梅爾達爾看到了疊氮化物和炔烴發(fā)生反應(yīng)的價值，他于2002年在一篇學術(shù)文章中表示，該反應(yīng)可用于將許多不同分子結(jié)合在一起。同一年，沙普利斯也發(fā)表了用銅催化使疊氮化物和炔烴發(fā)生反應(yīng)的論文，并將其描述為“完美的”點擊反應(yīng)。

點擊反應(yīng)的簡單性和功能性讓它在實驗室合成和工業(yè)生產(chǎn)中流行起來，該反應(yīng)還有助于生產(chǎn)滿足特定需求的新材料。例如，在塑料或紡織品中添加可發(fā)生點擊反應(yīng)的疊氮化物，可以使這些原料與導電、抗菌、防紫外線輻射或具有其他特性的物質(zhì)結(jié)合。該反應(yīng)還可用于生產(chǎn)和優(yōu)化可用作藥物的化學物質(zhì)。

貝爾托齊的貢獻是將點擊化學應(yīng)用擴展到生物領(lǐng)域。20世紀90年代，由于缺乏有效的工具，她在解析一種聚糖如何將免疫細胞吸引到淋巴結(jié)時遇到困難，最終從一份有關(guān)如何讓細胞產(chǎn)生唾液酸的報告中找到靈感。

唾液酸是構(gòu)成聚糖的糖類之一。貝爾托齊想到，能否讓細胞生成經(jīng)過化學修飾的唾液酸。經(jīng)過化學修飾的唾液酸能夠參與構(gòu)成不同的聚糖，因此可以用這種化學修飾定位聚糖。例如，可以將熒光分子連接到經(jīng)過化學修飾的部分，熒光就能顯示唾液酸參與構(gòu)成的聚糖在細胞中所處位置。

這不是一項容易的任務(wù)，除了需要連接的分子，用作化學修飾的物質(zhì)不能與細胞中任何其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。貝爾托齊專門創(chuàng)造一個術(shù)語來表達這個要求：用作化學修飾的物質(zhì)和熒光分子之間的反應(yīng)必須是“生物正交”的。突破發(fā)生在2000年前后，貝爾托齊找到一種可用作化學修飾的最佳物質(zhì)，即疊氮化物。她以巧妙的方式修改了施陶丁格反應(yīng)，成功將熒光分子與引入聚糖中的疊氮化物連接起來。

當時，“銅催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成”反應(yīng)已開始為人所知。貝爾托齊認識到，有銅離子存在情況下，她用作化學修飾的疊氮化物能快速連接到炔烴上。但銅對生物機體是有毒的，貝爾托齊進一步發(fā)現(xiàn)，如果將炔烴連接到環(huán)狀化學結(jié)構(gòu)上，在沒有銅的情況下，炔烴仍可以一種“近乎爆炸的方式”與疊氮化物反應(yīng)。2004年，她發(fā)表了非銅催化的點擊反應(yīng)論文，將該反應(yīng)命名為“應(yīng)變促進的炔烴-疊氮化物環(huán)加成”反應(yīng)，并證明它可以用于追蹤聚糖。

貝爾托齊及其他科研人員開始利用這類反應(yīng)探索細胞中的生物分子如何相互作用，并以此研究疾病過程。她關(guān)注的一個方向是腫瘤細胞表面聚糖。腫瘤表面的某些聚糖可以保護腫瘤免受人體免疫系統(tǒng)攻擊。貝爾托齊和同事對此開發(fā)出一類新型生物藥物。他們給一些酶添加了聚糖特異性抗體，這類酶可以分解腫瘤細胞表面的聚糖。這種藥物目前正在晚期癌癥患者身上進行臨床試驗。

（新華社發(fā)）

《光明日報》（ 2022年10月13日?14版）